- НОВОСТИ -

 

ФТОРУРАЦИЛ — PHTHORURACILUM.
Синонимы; 5-фторурацил, Efodix, Efundex, Efurix, Efudex, Fluoroplex, 5-Fluorouracil, Fluorouracilum, Flurit, Fluroblastin, Ftoruraciilum, 5-Ftoruracilum, FU, 5-FU, NSC-19 893, Queroplex; Uracil, 5-Fluoro.

Фторурацил относится к группе антиметаболитов и является аналогом пиримидиновых компонентов нуклеиновых кислот. Как известно, пиримидиновые основания — цитозин, урацил и тимин входят в состав нуклеиновых кислот. А фторурацил — это фторпроизводное пиримидина, или фторированный пиримидин, его молекула стерически подобна молекуле урацила вследствие близости вандерваальсовых радиусов ато­мов водорода и фтора. Попадая в организм, фторурацил может вступать в конкурентные отношения с урацилом, т.е. быть его антиметаболитом, и оказаться биохимическим субстратом для ферментов, ответственных за метаболизм урацила.

По химической структуре это 2,4-диокси-5-фторпиримидин. Фторурацил — белый кристаллический порошок со слегка желтоватым оттенком, плохо растворим в воде и спирте, легко растворим в горячей воде и растворах оснований.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Фторурацил относится к довольно токсичным препаратам. Параметры токсичности при разных путях введения близки. Лимитирующей токсичностью являются нарушения со стороны пищеварения и угнетения гемопоэза.
После введения в полулетальной дозе препарат вызывает угнетение всех ростков кроветворения. Наиболее чувствительны к действию фторурацила миелоидный и зритроидный ростки, менее чувствителен - тромбоцитарный и наименее повреждается лимфоидный росток. Лейкопения обусловлена почти полным исчезновением из крови сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов и менее выраженным снижением абсолютного числа лимфоцитов. Относительное количество лимфоцитов заметно увеличивается. Содер­жание тромбоцитов уменьшается в среднем на 30—50%. Резко снижается число ретикулоцитов крови с почти полным их исчезновением на 5—7-Й день. В то же время содержание эритроцитов и гемоглобина в эти сроки существенно не изменяется.
В костном мозге отмечается аплазия и сохраняются лишь одиночные островки кроветворения. Обнаружить генерации гигантских клеток не удается, хотя иногда появляются субгигантские формы нейтрофильных миело- и метамиелоцитов. На фоне резкого уменьшения числа эритроидных клеток и миелокариоцитов увеличивается относительное содержание лимфоидных элементов. О нарушении лимфопоэза под влиянием фторурацила свидетельствуют снижение селезеночного коэффициента и обеднение клеточного состава селезенки, хотя изменения эти обратимы.
Значительное угнетение гемопоэза отмечается и после введения минимальной летальной дозы фторурацила, которое постепенно нарастает на протяжении 7—9 дней. Обратимость токсического действия препарата на кроветворение довольно низкая. Через 12—14 дней начинается восстановление форменных элементов белой крови, особенно гранулоцитов и увеличение числа ядросодержащих элементов костного мозга. Полная регенерация картины крови и костного мозга наступает более чем через месяц.
Направленность изменений гемопоэза сохраняется и после применения препарата в курсовой терапевтической дозе, но выражены они в меньшей степени. Нарушения кроветворения в костном мозге проявляются в виде отчетливой гипоплазии. Сохраняется лишь небольшое количество лейкобластических и эритробластических элементов, среди которых обнаруживаются лимфоидные формы, плазматические клетки и элементы ретикулярной стромы с дегенеративными изменениями в них. В то же время в костном мозге сохраняется способность к регенерации, и через 7—10 дней начинаются восстановительные процессы.
Одним из наиболее характерных и постоянных свойств фторурацила является его способность вызывать нарушения со стороны пищеварительного тракта. У собак отмечаются потеря аппетита, деструктивные изменения в органах, дисфункция моторно-секреторной деятельности. Курсовое введение препарата в высоких дозах резко угнетает у животных пищевую секрецию желудочного сока, изменяет отношения отдельных его компонентов. Нарушения секреторной деятельности носят фазовый и кратковременный характер.
После применения фторурацила в курсовой лечебной дозе у крыс признаки повреждения выражаются в атрофических и дистрофических изменениях покровного и железистого эпителия, угнетении секреторных процессов, появлении воспалительной инфильтрации слизистой оболочки и подслизистого слоя.
Морфогистохимические изменения пищеварительного тракта характеризуются нарушениями гемодинамики и дегенеративными изменениями в языке, слюнных железах, желудке, двенадцатиперстной и тонкой кишках, клетках поджелудочной железы, повреждениями энтерохром аффинного аппарата. Эти изменения довольно стойкие, но обратимые. По глубине пораже­ния особенно выделяется тонкая кишка, затем толстая и желудок. В процессе лечения может развиться дисбактериоз.
Препарат вызывает изменения функционального состояния поджелудочной железы: повышается базальная гликемия, снижается толерантность к глюкозе, увеличивается секреция инсулина на алиментарную гипергликемию.
Фторурацил инактивируется в печени и проявляет выраженную гепатотропность. В ранние сроки после введения препарата изменения в печени носят реактивный, а в более поздние сроки — деструктивный характер. При этом нарушается гликогенообразовательная, белковообразовательная, поглотительно-выделительная и антитоксическая функции печени, пигментный и липидный обмен и др. Нарушения дезинтоксикационной функции печени довольно стойкие и носят волнообразный характер. Обратимость токсического действия препарата на печень низкая.
В субтоксической дозе, препарат вызывает у животных по­вышение содержания липидов за счет всех их фракций, особенно фосфолипидов и триглицеридов и изменение их соотношения. Это сопровождается усиленным отложением липидов в ткани печени, что связывают со значительным снижением уровня гликогена.
Увеличивается содержание остаточного азота и снижается концентрация белкового азота в ткани печени, миокарда и селезенки, что свидетельствует об усилении катаболических процессов под влиянием фторурацила.
Желчевыводящий аппарат обладает сравнительно высокой толерантностью к фторурацилу. Однако в период введения препарата усиливается биоэлектрическая активность и сократительная деятельность желчного пузыря, уменьшается тонус сфинктерного механизма общего желчного протока.
Под влиянием фторурацила существенные сдвиги отмечаются в энерге­тическом обмене печени. Субтоксические дозы у здоровых крыс вызывают снижение уровня компонентов адениловой системы, гликогена и повышение содержания молочной кислоты в ткани печени. При этом значительно снижается фосфорилирующая способность митохондрий на фоне повышения активности их маркерных ферментов — сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы, нарушается проницаемость митохондриальных мембран.
В курсовой терапевтической дозе фторурацил у здоровых животных приводит к умеренному нарушению функций печени с изменениями фракционного состава белков. При этом возникает диспротеинемия: уменьшается содержание альбуминов, увеличивается количество а-, р- и у-глобулинов, снижается альбумино-глобулиновый коэффициент. Содержание общих липидов и их фракций имеет лишь тенденцию к повышению.
Даже в терапевтических дозах у здоровых животных препарат угнетает синтез гликогена, приводит к снижению антиокислительной активности липидов печени. При этом на длительный срок снижается активность звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферовских клеток). Функциональные нарушения в печени сопровождаются морфологическими изменениями, вплоть до развития очагов микронекроза. В отличие от лечения алкилирующими веществами, в ближайшие сроки после успешной химиотерапии фторурацилом нормализации функции и структуры печени не наступает. Напротив, иногда отмечается усиление диспротеинемии и ослабление некоторых функций.
Фторурацил в эксперименте проявляет кардиотоксичность и вызывает нарушения сердечной деятельности у мелких животных. Уже в первые дни после однократного применения фторурацила в токсической дозе на ЭКГ отмечается нарушение ритма и проводимости: мерцательная аритмия, кратковременная пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия. Нормализация деятельности сердца наступает за 3—4 нед.
У собак в токсических дозах препарат не оказывает существенного влияния на параметры деятельности сердца. Вместе с тем, отмечено его тор­мозящее действие на прессорные адренорецепторы. После внутривенного введения препарата в дозе, близкой к полулетальной, а также выше терапевтической, отмечается повышенная возбудимость и двигательная активность, клоникотонические судороги, атаксия. Эти симптомы быстро исчезают. К концу исследования — незначительное снижение артериальнго давления, урежение синусового ритма.
Значительные изменения вызывает фторурацил в лимфоидной ткани. Уже в 1-е сутки после введения препарата в токсической дозе снижаются весовые индексы вилочковой железы, селезенки и лимфатических узлов, уменьшается число лимфобластов, лимфоцитов и плазматических клеток разной степени зрелости. После периода угнетения происходит интенсивная пролиферация лимфоидных элементов, приводящая к выраженной плазматизации лимфоидных органов, а также к гиперплазии ретикулярных и миелоидных элементов. В период резкого обеднения клеточного состава лимфоидных органов и миелоидного ростка в костном мозге наблюдается отчетливая лимфоидная реакция, которая обусловлена миграцией клеток из лимфоидных органов, в первую очередь из вилочковой железы.
Направленность этих изменений сохраняется при курсовом применении фторурацила, но выражены они в меньшей степени, и восстановление происходит в более короткие сроки.
Фторурацил подавляет иммунологическую активность организма!!!
Иммунодепрессивному воздействию подвержены как индуктивная, так и про­дуктивная фаза антителогенеза с преимущественным угнетением клеток-антителопродуцентов. При этом значительно задерживается иммунологическое «созревание» лимфоидной ткани, что, по-видимому, и обусловливает иммунологическую неполноценность. У животных, получавших фторурацил, снижается уровень пропердина крови, а также ее бактерицидные свойства.
Под влиянием препарата, применяемого в терапевтическом режиме, несколько снижается фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов, изменяется течение асептического воспаления в подкожной соединительной ткани.
Отличительной особенностью фторурацила является то, что после не­продолжительной лимфопении он стимулирует процесс трансформации части клеток в полибласты.
Отмечено повреждающее действие фторурацила на ретикулоэндотелиальную систему.
Препарат даже в терапевтических дозах вызывает изменения в системе гипофиз—яичники как у интактных, так и у животных с опухолями. Отмечается уменьшение массы гипофиза и значительное увеличение массы надпочечников, тогда как масса яичников, матки существенно не изменяется. В яичниках уменьшается число примордиальных фолликулов, обнаруживаются кисты. При этом снижается количество эстральных дней, более выраженное у интактных животных. Содержание гонадотропивов в гипофизе значительно увеличено. Фторурацил даже в высоких дозах не оказывает влияния на синтез 11-ОКС и секрецию АКГТ.
Препарат приводит к нарушению внутриорганного обмена микроэлементов, имеющих важное значение для жизнедеятельности организма. В высоких дозах он вызывает значительное снижение содержания никеля, цинка, меди, молибдена, железа и марганца. Восстановление их уровня происходит постепенно. Многократное введение фторурацила животным в перено­симых дозах также вызывает нарушения внутриорганного обмена элементов, однако они значительно менее выражены.

Спектр противоопухолевой активности фторурацила довольно широк. В эксперименте хороший антибластической эффект получен при опухолях эпителиального и соединительнотканного происхождения.
При неполной регрессии опухоли под влиянием фторурацила в ней выявляют очаги поврежденных клеток с признаками гигантизма, гипо- и гиперхроматоза, пикноза ядер, вакуолизации цитоплазмы и ядер. При полной регрессии появляются очаги склероза. Наиболее ранние ультраструктурные изменения определяются в ядре опухолевых клеток, затем — в ядрышке и позднее — в цитоплазматических органеллах. Повреждения клеточных орга­ноидов сопровождаются увеличением количества липидных гранул, лизосом и цитолизом, уменьшением содержания ДНК в ядрах клеток.
Цитотоксическое действие фторурацила отчетливо проявляется в культурах опухолевой ткани. Полная клеточная дезинтеграция с прекращением дальнейшей пролиферации происходит при воздействии препарата на клетки HeLa, НЕР-1 и НЕР-3, отмечается значительное торможение роста культуры клеток менингиомы и асцитной формы опухоли Эрлиха, чувствительной к препарату. Фторурацил почти не обладает контактным действием даже в высоких концентрациях.
Ингибирующий эффект оказывает фторурацил на активно пролиферирующие нормальные ткани организма. Он подавляет регенерацию печеночных клеток после частичной гепатэктомии, а также вызванную гормонами пролиферацию клеток семенных пузырьков и эпифизарного хряща. Опухолевая ткань оказалась более чувствительной к фторурацилу, чем эмбриональная. Препарат проявляет бактерицидные свойства.
Фторурацил обладает высокой кумуляцией токсического действия, особенно резко выраженной при ежедневном введении животным. Полная обратимость токсического действия препарата, введенного в минимальной летальной дозе, происходит через 12—15 дней.

Механизм действия. Существует мнение, что фторурацил блокирует синтез нуклеиновых кислот в опухолевой клетке двумя путями. Прежде всего, он ингибирует активность ферментов, участвующих в синтезе пиримидинов. Доказано, что образующийся в процессе биотрансформации препарата фтордезоксиуридинмонофосфат блокирует синтез тимидина из уридина.
Наряду с торможением синтеза оснований ДНК препарат может включаться как в состав ДНК, так и в состав РНК, что в свою очередь может привести к угнетению синтеза ДНК и всех фракций тотальной РНК (нарушается функционирование ДНК в качестве ДНК-матрицы).
В основе противоопухолевой активности фторурацила лежит феномен «летального синтеза». Связывают этот эффект в основном с нарушением биосинтеза нуклеиновых кислот на стадии метилирования уридиновой кислоты. Под действием внутриклеточных ферментов фторурацил превращается в нуклеотид фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат, который вызывает угнетение активности тимидилат-синтетазы, что в свою очередь блокирует образование тимидилата — необходимого компонента для синтеза ДНК. Препарат даже в высоких концентрациях оказывает слабое угнетающее дей­ствие на скорость окисления тимидина в ДНК клеток. Считают, что фторурацил способен конкурировать с урацилом и тимидином за активные цент­ры ферментов, участвующих в синтезе уридин- и тимидиннуклеотидов. Он полностью блокирует включение 14С-формиата в метальную группу тимина ДНК, но не влияет на превращение тимидина в тимин ДНК. Уже через 30 мин после введения препарата включение тимидина и уридина в состав ДНК блокируется, хотя интенсивность включения тимидина довольно быстро восстанавливается. Столь же кратковременно ингибирование включения уридина во все фракции тотальной РНК.
Фторурацил приводит к угнетению процессов дыхания и гликолиза опухолевых клеток. Отмечаются изменения активности деполимераз нуклеиновых кислот. У интактных животных активность ДНК-азы и особенно РНК-азы к окончанию курсового введения препарата заметно снижается.
Фторурацил блокирует синтез ДНК при переходе клеток из gi- в S-фазу, причем продолжительность S-фазы митотического цикла увеличивается.
Установлен и второй биохимический механизм цитотоксического действия фторурацила, основанный на включении фосфатов его рибозида в РНК. А необратимые нарушения функций информационных, рибосомных и транспортных РНК не могут не привести к изменениям структуры рибосом и кле­точной мембраны клеток опухоли.

Фармакокинетнка и метаболизм. Одной из важных особенностей фармакокинетики фторурацила является то, что во всех органах животных с опухолями концентрация препарата ниже, а время его обнаружения короче, чем у здоровых животных. Другое отличие заключается в том, что фторурацил у животных с опухолями не вызывает волнообразного повышения концентрации, которое отмечается у интактных мышей в печени, селезенке, почках.
Уже в первые минуты после введения препарата в МПД наиболее высо­кие его концентрации обнаруживаются в почках, легких и крови. Низкое содержание препарата — в головном мозге.
При внутриартериальном введении 2- С-фторурацила максимальная радиоактивность определяется в легких, селезенке, матке и мочевом пузыре, затем — в слизистой оболочке пищеварительного тракта и костном мозге. Причем содержание препарата в регионарных тканях выше, чем при внутривенном введении. Активность меченого 2- С-фторурацила в крови резко уменьшается в течение 1-го часа, за 2 ч — в 10 раз, а за сутки — еще в 4 раза. В форменных элементах крови препарат не выявляется. С выдыхаемым воз­духом за 24 ч выделяется 25% препарата, а с мочой — до 70%. С калом он практически не выделяется.
Характерно, что из опухоли фторурацил выводится медленнее, чем из костного мозга и тонкой кишки.
Закономерное снижение содержания фторурацила в крови наблюдается и у больных после внутривенного введения высоких доз. Особенно резкое уменьшение концентрации препарата в крови (на 90%) происходит в течение 1-го часа. Максимальная концентрация его в моче обнаруживается через 2 ч, а спустя 10 ч он практически не обнаруживается. Столь быстрое выведение препарата из крови может быть обусловлено тем, что фторурацил не связывается с белками.
В первые 2 ч меченый фторурацил и продукты его метаболизма быстро выводятся с мочой, затем темпы экскреции резко снижаются. Выведение препарата заканчивается через 10—12 ч.
В клетках опухолей и нормальных тканей происходит биотрансформация фторурацила с образованием фторсодержащих нуклеозидов и нуклеотидов. Инактивация препарата происходит преимущественно в печени. Так, в опухолях с высоким уровнем пиримидинофосфорибозилтрансферазы (ПиФРТФ) фторурацил реагирует с фосфорибозилпирофосфатом (ФрибПФ) — реакция пирофосфолиза — с образованием нуклеотида фосфоуридинмоно-фосфата (Ф-УМФ).
В других опухолях и нормальных тканях фторурацил под действием уридинфосфорилазы и киназы также превращается в нуклеотид Ф-УМФ. Это превращение осуществляется двухступенчато. Затем с помощью системы киназ Ф-УМФ фосфорилируется до дифосфата (ДФ) и трифосфата (ТФ), которые являются главными метаболитами фторурацила в опухолевых клетках. Установлено, что Ф-УТФ также может быть субстратом РНК-полимеразы и включаться в РНК.
Кроме рибонуклеотидов фторурацила в опухолевых клетках определяется небольшое количество дезоксирибонуклеотида (Ф-дУМФ). Его образование может происходить тремя путями: путем двухступенчатого «летального синтеза» при участии дезоксиуридинфосфорилазы и киназы, под действием трансгликозидаз либо в результате рибонуклеотидредуктазной реакции.
Установлено, что Ф-дУМФ не фосфорилируется до ди- и трифосфатов и не может включаться в ДНК, но является мощным ингибитором тимидилат-синтетазы, лимитирующей синтез ДНК. Даже в ничтожных концентрациях (108—109 М) ФдУМФ быстро и необратимо инактивирует фермент в опухо­левых клетках, что приводит к истощению пула тимидиннуклеотидов, блоку синтеза ДНК, несбалансированному росту и гибели опухолевых клеток.
Наряду с ингибированием тимидилатсинтетазы одной из причин гибели клеток опухоли под действием фторурацила является также включение его аналога трифосфата фторуридина в различные фракции РНК. Включаясь в рибосомальный предшественник 45S-PHK, этот аналог нарушает его процес-сирование в 28S-PHK и 18S-PHK. Такие рибосомальные субъединицы, со­держащие дефектные РНК, не способны формировать полноценные рибосомы, что ведет к нарушению белкового синтеза. Включение фторурацила в мРНК может приводить к ошибкам трансляции из-за неправильного спаривания аналога с гуаниновыми остатками антикодона тРНК. Предполагается, что, включаясь в молекулы тРНК, фторурацил способен не только нарушать ее акцептор­ные свойства, но может также влиять на процессы метилирования тРНК.
Таким образом, не исключено, что необратимые нарушения функций информационных, рибосомальных и транспортных РНК, вызванные включе­нием в них ФУ, могут также играть важную роль в механизме его противоопухолевого действия.
Показания к применению. Фторурацил назначают для лечения больных злокачественными опухолями пищеварительного тракта — рака желудка, пищевода, поджелудочной железы, тонкой, толстой и прямой кишок. Хороший лечебный эффект возможен в запущенных случаях рака молочной железы, при раке яичников, печени и желчного пузыря, а также при местном применении у больных с эпителиомами, базалиомами, гиперкератозом. Препарат широко включают в схемы полихимиотерапии различных форм опухолей. В частности, вместе с платидиамом его успешно используют при тера­пии опухолей головы и шеи.

Способ применения и дозы. Фторурацип применяют внутривенно, внутриартериально, а также в виде 5% мази. Препарат для внутривенного введения назначают из расчета 15 мг/кг. Инъекции производят через день. Доза на курс лечения — 3—5 г, а при хорошей переносимости и отсутствии побочных Явлений — до 7,5 г.
Суточная доза и режим введения препарата могут быть изменены. В дозе 12,5 мг/кг препарат можно вводить ежедневно внутривенно в течение 3—5 дней каждый месяц. Второй режим введения препарата: по 15 мг/кг внутривенно I раз в неделю в течение 1,5 мес. Интервалы между курсами лечения не менее 1 мес.
Практикуется также пероральное применение фторурацила у больных раком желудка. Клиницисты отдают предпочтение режиму 5-дневных про­должительных инфузий, который признается менее токсичным. Обсуждается также вопрос капельного введения препарата, иногда в сочетании с аллопуринолом. В этом случае разовая доза фторурацила может быть повышена до 3 г.

Побочное действие. Препарат обладает заметной токсичностью. Могут наблюдаться токсические проявления со стороны пищеварительного тракта, кроветворения и кожного покрова. В процессе лечения могут возникать тошнота, рвота, снижение аппетита, боль в животе, диарея, стоматит. Возможно развитие лейко- и тромбоцитопении, дерматитов, гиперпигментации, алопе­ции. При передозировке препарата отмечаются нарушения функции печени, церебральная атаксия.
Противопоказания. Не рекомендуется применять препарат в терминальных стадиях заболевания, при выраженной кахексии, угнетении кроветворения. Нельзя назначать больным, которые получили большие дозы облучения тазовых органов, при нарушении функции печени, почек.

Форма выпуска и хранение. Фторурацил выпускается в ампулах по 5 мл в виде бесцветного или слегка желтоватого 5% раствора, содержащего 250 мг натриевой соли препарата (в 1 мл раствора 50 мг), а также в виде 5% мази (в тюбике 20 г). При длительном хранении возможно легкое обесцвечивание препарата, но эффект при этом не уменьшается. Нельзя хранить препарат при низкой (замораживающей) температуре и при температуре выше +10°С. Если при хранении в холодном месте образовался осадок, перед употреблением ампулу с раствором необходимо прогреть в теплой воде и встряхивать до полного растворе­ния. Хранят препарат в затемненном месте по списку А.

Основным производителем и экспортером является фирма «Hoffman la Roche» (Швейцария). Препарат выпускается также в Украине, России, США, Литве, Швеции, Бельгии, Австрии.